La ora actuala se inregistreaza o preocupare tot mai accentuata a companiilor farmaceutice pentru a descoperi si dezvolta rapid noi medicamente. Aceasta se datoreaza pe de-o parte iesirii de sub protectia patentului a unor medicamente, iar pe de alta parte pentru a contacara concurenta producatorilor de generice. Rata de succes realizata de industrie pentru a aduce un medicament candidat pe piata nu este mai mare de 10% si se estimeaza ca din 30.000 de compusi sintetizati doar 0,003% vor arata un randament satisfacator al investitiilor .
Ulterior sintezei unei noi entitati chimice cu actiune terapeutica evidenta sunt necesare o serie de studii de concepere, dezvoltare, caracterizare si optimizare a formei farmaceutice dozate a acesteia. La elaborarea unor noi sisteme medicamentoase si optimizarea unor formulari farmaceutice este esentiala determinarea proprietatilor fizice si chimice ale substantelor medicamentoase utilizate, cat si a altor proprietati derivate.
Consideratii teoretice
Conceperea, proiectarea si realizarea unui nou medicament este un proces laborios ce se intinde, in medie, pe parcursul a minim 10 ani. Orice produs medicamentos este sustinut in existenta lui de doua etape:
(a) realizarea medicamentului pornind de la substanta activa, excipienti si adjuvanti caracterizati fizico-chimic si farmacologic, cunoscuta ca preformulare, urmata de formulare si preparare intr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvata, ambalare si pastrare corespunzatoare;
(b) obtinerea actiunii terapeutice dupa administrarea medicamentului printr-o absorbtie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilite in faza de formulare si preparare.
Preformularea presupune realizarea, pe baza unui program structurat a profilului fizico-chimic, mecanic, biologic al noii entitati, evaluarea posibilelor influente reciproce sau interactiuni cu o serie de excipienti utilizati la formulare, evaluarea stabilitatii, etc. In studiile de preformulare, in mod deosebit pentru o substanta medicamentoasa nou sintetizata sau in cazul unor noi utilizari terapeutice ale unor substante medicamentoase cunoscute, sunt deosebit de importante doua proprietati fundamentale: solubilitatea intrinseca si constanta de disociere. Acestea vor indica daca este necesara identificarea unor metode pentru imbunatatirea biodisponibilitatii, care, uneori poate fi redusa datorita solubilitatii scazute a substantei medicamentoase (1). Studiile de preformulare au rol in anticiparea problemelor si asigurarea cailor logice de rezolvare ale formularii diverselor produse medicamentoase lichide, semisolide si solide cu actiune sistemica sau locala. Caracteristicile de baza urmarite in faza de preformulare sunt legate de: solubilitate in apa sau alti solventi, influenta pH-ului, formarea de saruri, coeficientul de partitie lipide/apa, relatia structura chimica-activitate farmacologica, stabilitatea substantei active medicamentoase in solutie si in stare solida. Proprietatile fizico-chimice ale substantei active, ale excipientilor precum si formularea medicamentului pot afecta in mare masura biodisponibilitatea si implicit absorbtia, eficacitatea terapeutica si stabilitatea acestuia.
Factori fizico-chimici specifici in preformulare. Solubilitatea substantelor medicamentoase. Viteza de dizolvare.
Intre factorii ce influenteaza major biodisponibilitatea sunt inclusi solubilitatea in apa, viteza de dizolvare si permeabilitatea substantei medicamentoase (2). De aceea imbunatatirea solubilitatii si a vitezei de dizolvare a substantelor medicamentoase reprezinta unul din principalele aspecte ce se impun a fi cercetate in procesul dezvoltarii formelor dozate, si in mod deosebit a celor destinate administrarii orale sau transdermice. La ora actuala, rezolvarea problemelor legate de prezentarea convenabila a substantei medicamentoase precum si identificarea unor transportori adecvati ai acesteia constituie obiectul a numeroase cercetari. Progresele inregistrate sunt deosebit de importante avand in vedere faptul ca, la nivel international, in fiecare an, din cauza solubilitatii si biodisponibilitatii reduse, se cheltuie mai mult de 65 de miliarde $.
Coeficientul de solubilitate si viteza de dizolvare a unei substante medicamentoase dintr-o forma farmaceutica sunt parametrii ce influenteaza decisiv absorbtia si respectiv biodisponibilitatea medicamentelor. Solubilitatea indica gradul in care o substanta pura se poate dizolva intr-un solvent, alcatuind o solutie omogena, unde repartizarea atomilor, moleculelor, ionilor este uniforma. Solubilitatea este un parametru important deoarece de ea depinde atingerea concentratiei dorite in circulatia sistemica si obtinerea unui raspuns terapeutic optim.
Dezagregarea formei farmaceutice si dizolvarea substantei medicamentoase sunt procese necesare pentru ca absorbtia acesteia sa fie convenabila si respectiv pentru a se putea obtine raspunsul clinic dorit. Cedarea substantei medicamentoase din forma farmaceutica, numita si disponibilitate farmaceutica, poate fi influentata semnificativ de proprietatile fizico?chimice ale substantei medicamentoase si ale formei farmaceutice. Pentru determinarea in vitro a disponibilitatii substantelor medicamentoase din forme farmaceutice se folosesc teste care au avantajul ca sunt mai usor de determinat si mai reproductibile decat testele in vivo, permitand studiul factorilor care pot influenta procesele fizico?chimce in absenta variabilelor fiziologice. Aceste determinari sunt necesare intrucat biodisponibilitatea depinde de proprietatile fizico?chimice ale medicamentelor (marimea particulelor, forma cristalina, de metoda de fabricare a formelor farmaceutice, de excipientii utilizati), pH?ul solventului etc. Toti acesti factori influenteaza dizolvarea in vitro.
Solubilitatea unei substante descrie cantitatea maxima din substanta ce se dizolva intr-o anumita cantitate de solvent, la o anumita temperatura. Cantitativ, solubilitatea este egala cu cantitatea de substanta ce se dizolva, la o anumita temperatura, in 100 g de solvent. Solubilitatea poate fi deci inteleasa ca fiind proprietatea unei substante de a se dizolva in anumite conditii intr-un solvent sau amestec de solventi rezultand un amestec omogen. Ea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui medicament si viitoarea sa eficacitate terapeutica. Substantele medicamentoase ce prezinta o buna solubilitate in apa nu ridica de obicei probleme la formulare si prezinta o biodisponibilitate buna pentru aproape orice cale de administrare. Substantele greu solubile sunt cele care ridica probleme la formulare deoarece atat dizolvarea, biodisponibilitatea cat si efectul terapeutic sunt functie de acest parametru.
Solubilizarea substantelor medicamentoase. Principii de baza si metode de solubilizare.
Preformularea si optimizarea sistemelor farmaceutice sub forma de solutii cu compusi bioactivi greu solubili reprezinta si la ora actuala o provocare in cercetarea farmaceutica. In mod ideal, o molecula de substanta medicamentoasa „bine echilibrata” trebuie sa fie suficient de hidrofila pentru a fi solubila in lichidele biologice apoase, cat si in solutiile tampon, dar si suficient de lipofila pentru a patrunde prin membranele biologice.
O substanta polara este solubila, dar ii lipseste liposolubilitatea pentru a fi permeabila prin membrane. De asemenea, prezenta unei incarcaturi ionice determina o slaba absorbtie in ciuda unei bune dizolvari. Pe de cealalta parte, substantele liposolubile prezinta dificultati in a se dizolva in mediul apos, dar nu au probleme in a patrunde prin membranele de absorbtie. Astazi, cercetarile isi indreapta atentia spre a mari numarul de medicamente ce prezinta un deficit de solubilitate atat in solventi aposi, cat si in cei lipofili. Se cere orientarea pentru gasirea celor mai bune formulari farmaceutice, care sa asigure produsului final toate calitatile pentru a mentine si adapta utilitatea sa clinica. Sigur ca nu de fiecare data este usor de intervenit in faza de preformulare si respectiv formulare. Adesea sunt supraestimate posibilitatile de interventie in faza de formulare si de prezentare finala a medicamentului. Desi noile tehnologii din domeniul farmaceutic (precum micro- si nano-incapsularea, complexarea cu ajutorul ciclodextrinelor, solubilizarea cu cosolventi, dipersiile solide, micro si nano – emulsiile sau suspensiile, formele nanoparticulate, etc.) pot combate anumite inconveniente, nu intotdeauna pot fi aplicate cu succes sau sunt prea costisitoare si adesea sunt inlocuite de procedee simple, usor accesibile, reproductibile, care sa asigure atat eficienta terapeutica, cat si rentabilitatea economica (3).
In formularea unui medicament preocuparea principala nu este legata de un anumit grad de solubilitate al substantei medicamentoase si nici de alte aspecte referitoare la eliberarea acesteia in organism. In cautarea unor medicamente cu inalta activitate biologica, solubilitatea scazuta reprezinta foarte rar un obstacol deoarece testarea in vitro urmareste obtinerea unor concentratii active cu cat mai mici posibil, de ordinul micromolar, dar si mai bine, nanomolar. Totusi, problemele apar atunci cand in testele in vivo, si in particular in testele pe animale ce trebuie sa fie realizate in conditii sigure, sunt necesare cantitati mari de medicament ce trebuiesc administrate. Acesta este momentul in care formulatorul are sarcina sa optimizeze solubilitatea pentru formele dozate ale noului medicament. Astfel apar doua interese principale : obtinerea pentru calea parenterala a unei forme injectabile, preferabil sub forma de solutie, in timp ce pentru calea orala se urmareste obtinerea unor forme farmaceutice cu dizolvare si absorbtie rapida a dozei de medicament. Totusi, multe din substantele medicamentoase nu prezinta o buna solubilitate in apa, de aceea s-au dezvoltat mai multe tehnici de solubilizare.
Solubilizarea este operatia prin care sunt aduse in solutie substante insolubile prin modalitati care faciliteaza dizolvarea. Acest termen de „solubilizare” a fost introdus de Mc. Bain si Hutchinson, care faceau referinta la solubilizarea micelara (adica posibilitatea de a trece in solutie substante insolubile obtinandu-se o solutie coloidala). Mai tarziu termenul a capatat o semnificatie mai vasta incluzand si alte metode de a trece in solutie substante insolubile. Unii autori insa considera ca solubilizarea se poate referi doar la utilizarea tensioactivilor in acest scop, celelalte metode fiind doar aplicatii ale dizolvarii clasice (4). Nivelul molecular de dispersie reprezinta gradul ideal de dispersare a unei substante medicamentoase in organism. Daca proprietatile substantei nu permit o dizolvare completa a dozei de medicament in fluidele organismului sau daca este obligatorie obtinerea unei anumite concentratii dintr-o solutie apoasa, sunt necesare alte grade si sisteme eterogene de dispersie.
Solubilitatea, fenomenul de disociere al solutului in solvent in scopul obtinerii unui sistem omogen, este unul dintre cei mai importanti parametrii in vederea realizarii concentratiilor plasmatice dorite de medicament in circulatia sistemica, cu rezultate semnificative in atingerea obiectivului farmacologic urmarit. Solubilitatea redusa in mediu apos este principala problema intalnita cand se dezvolta noi entitati chimice (peste 40 % dintre acestea sunt practic insolubile in apa). Deoarece este preferabil ca orice medicament ce trebuie sa se absoarba sa fie sub forma de solutie la locul de absorbtie, solubilizarea devine o provocare majora in formularile dezvoltate de catre echipele de cercetare. In acest sens au fost dezvoltate tehnici variate pentru imbunatatirea solubilitatii acestor entitati chimice sau principii active vegetale, de altfel putin solubile in mediu apos. Aceste tehnici includ modificari de natura fizica si/sau chimica a medicamentului, prin reducerea dimensiunii particulelor, ingineria cristalelor, formarea de saruri solubile, dispersii solide, folosirea surfactantilor, complexarea si altele. Selectarea metodei optime pentru imbunatatirea acestui parametru tin cont de proprietatile medicamentului, de locul unde se realizeaza absorbtia, de doza de administrat, de formulare, de calea de administrare, de stabilitatea substantei medicamentoase si evident si de considerente economice (1, 5).
Exista trei principale modalitati pentru imbunatatirea solubilitatii (1):
- Metode fizice (solubilizarea cu ajutorul cosolventilor, diverse sisteme farmaceutice complexe, etc). In ultimii ani nano- si bio- tehnologiile sunt extrem de frecvent utilizate in aproape toate domeniile de activitate si par sa ofere mijloace pentru atingerea unor scopuri altfel inaccesibile. In domeniul medical aceasta include atat imbunatatirea mijloacelor de diagnostic cat si a formularii in practica farmaceutica. Provocarea de a dezvolta noi sisteme terapeutice care sa imbunatateasca transportul si mai ales eliberarea sau chiar vectorizarea medicamentului trebuie sa combine excelent ingineria/formularea cu competentele extinse ale cunostiintelor biologice. Pe baza acestor considerente si a avantajelor pe care le prezinta au fost dezvoltate o serie de nanostructuri biocompatibile, care, recent si-au schimbat statutul, dintr-un subiect de cercetare de laborator intr-un instrument industrial puternic, distanta dintre caracteristicile lor ideal dorite si fezabilitatea tehnica micsorandu-se continuu.
- Metode fizico-chimice ce constau in obtinerea de saruri cu o solubilitate mai mare decat a substantei ca atare. Aceasta metoda este aplicabila numai substantelor ce contin grupari ionizabile. Dintre metodele fizico-chimice de imbunatatre a solubilitatii importanta pentru domeniul farmaceutic prezinta solubilizarea prin formarea de saruri si complexarea.
- Metode de sinteza ce urmaresc introducerea in molecula a unor grupari functionale ce imbunatatesc semnificativ solubilitatea. Prodrogurile, frecvent dezvoltate pentru aplicatii farmaceutice urmaresc modificarea structurii substantei prin legaturi covalente realizate intre grupari functionale potrivite. Aceste legaturi trebuie sa poata fi rupte hidrolitic sau enzimatic si astfel substanta activa sa fie eliberata in corp la locul potrivit dupa ce prodrogul a trecut prin caile de absorbtie.
Tehnicile de imbunatatire a solubilitatii pot fi sistematizate functie de modificarile pe care le presupun (1, 3):
- Modificari fizice
i. Reducerea dimensiunilor particulelor (micronizare; nanosuspensii; sonocristalizare; fluidizare supercritica)
ii. Modificarea starii cristaline (polimorfism; pseudopolimorfism)
iii. Dispersarea substantelor in “transportori” (carriers) (amestecuri eutectice; dispersii solide; solutii de solide)
iv. Complexarea – se refera la folosirea agentilor de complexare, in special a celor destinati obtinerii complecsilor de incluziune
- Modificari chimice (solubilizarea cu agenti tensioactivi; formarea de complecsi sau de asociatii moleculare; formarea de saruri; introducerea de grupari hidrofile in molecule)
- Alte metode de crestere a solubilitatii (cocristalizarea; folosirea cosolventilor; hidrotropia; adsorbtie selectiva sau folosirea transportorilor insolubili; folosirea prodrogurilor solubile; utilizarea polimerilor functionali; nanotehnologii)
Pentru asigurarea unui efect terapeutic scontat, formulatorul poate optimiza biodisponibilitatea printr-o alegere judicioasa a formei farmaceutice finale, recomandarea unei anume cai de administrare, printr-o combinare atenta a parametrilor fizico-chimici caracteristici substantei active precum si a celor farmaceutico-tehnologici. Formulatorul trebuie insa sa fie constient de potentialul de interactiune al componentelor din formularea farmaceutica realizata, trebuie sa tina seama de faptul ca anumite modificari aduse substantei medicamentoase sau formularii in sine pot afecta siguranta, stabilitatea si nu in ultimul rand eficacitatea terapeutica a medicamentului.
Concluzii
Solubilitatea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui medicament si viitoarea sa eficacitate terapeutica. Imbunatatirea acestui parametru si stabilirea influentei pe care el o exercita la nivelul absorbtiei, biodisponibilitatii, stabilitatii si efectului terapeutic constituie obiective majore ce se impun a fi corect cercetate in conceperea si dezvoltarea de noi medicamente.
Dintre formele farmaceutice in care substanta medicamentoasa poate fi formulata si preparata, cele care constituie ponderea cea mai mare in productia industriala o reprezinta comprimatele ( 40-50%). In aceasta situatie se gasesc si noile substante medicamentoase active pe cale orala, care primesc autorizatia de introducere pe piata.
Inainte ca aceste preparate sa fie formulate si preparate, este necesara stabilirea unor proprietati fundamentale, fizice si chimice ale moleculei substantei medicamentoase, precum si unele proprietati care deriva din acestea pentru particulele substantei medicamentoase.
Aceste informatii vor determina etapele consecutive si caile posibile de abordare a formularii prepararii produsului, sau informatia care sa justifice modificari in structura moleculara (1-10). Aceasta prima faza de studiu despre substanta medicamentoasa este cunoscuta sub numele de preformulare. Ea se realizeaza de obicei cu ocazia studiilor legate de introducerea unui nou compus bioactiv in terapeutica.
Caracterizarea unei substante medicamentoase in faza preformularii include studierea:
I. Proprietatilor fundamentale ale substantei medicamentoase reprezentate de:
1. Spectroscopie U.V.;
2. Solubilitate;
– in apa (solubilitatea intrinseca, influenta pH-ului);
– pKa (controlul solubilitatii, formarea de saruri);
– saruri (solubilitate, higroscopie, stabilitate);
– solventi (vehicule, extractie);
– coeficient de partitie k (lipofilie, relatie, structura-activitate);
– dizolvare (biofarmacie).
3. Punct de topire ( ATD- polimorfism, hidrati, solvati)
4. Metoda de dozare (U.V., C.S.S., H.P.L.C.)
5. Stabilitatea in solutie si in stare solida (termica, hidroliza, oxidare, fotoliza, ioni metalici, pH).
II. Proprietatile derivate din structura chimica:
6. Microscopie (marimea particulelor, morfologie);
7. Curgerea pulberii;
– densitatea patului (formularea comprimatelor),
– unghiul de repaus (formularea comprimatelor).
8. Proprietati de comprimare: compresibilitate, compactibilitate (ajuta la alegerea excipientilor);
9. Compatibilitatea excipientilor (triere preliminara prin ATD, analiza termica diferentiala; confirmare C.S.S.).
Evaluarea acestor proprietati se face in ordinea enumerata, in functie de existenta unei cantitati de substanta medicamentoasa, care in aceasta faza preliminara a cercetarii este redusa (miligrame-grame).
Atentia se va concentra asupra a doua proprietati esentiale ale noului compus bioactiv: solubilitatea intrinseca (Co) si constanta de disociere (pKa). Ele vor indica imediat necesitatea si posibilitatea de a prepara mai multe saruri solubile ale substantei medicamentoase pentru a inlatura biodisponibilitatea redusa datorita solubilitatii reduse, mai ales in cazul formelor farmaceutice solide.
In afara determinarii mentionate in lista prezentata, se va tine seama de proprietatile analitice pe care chimistii le-au determinat dupa sinteza noului compus bioactiv:
– identificare (RMN, I.R, CSS, ATD, rotatie optica unde este cazul);
– dozare (titrare, U.V., HPLC);
– calitate (aspect, miros, culoare, pH, p.t).
Pana in momentul in care substanta medicamentoasa poate fi furnizata in cantitate mai mare, pentru aprecierea caracteristicilor patului (masei) de pulbere, cercetatorii se vor orienta asupra urmatoarelor proprietati:
1. Solubilitate: – din Co si pKa (in apa);
– Tm ( punctul de topire);
– log P (apa si solventi);
2. Dizolvare: – din Co si pKa;
3. Alegerea sarii: – din structura, pKa, log P si Tm;
4. pka (in serie omoloaga): – din valorile Hammett σ;
5. Stabilitate: – din valorile Hammett σ si echilibrul ionic (solubilitate);
6. Higroscopie: – din solubilitate si alegerea sarii (log P);
7. log P (comportamentul de repartitie): – din valorile π si f;
8. Puritatea: – din valoarea Tm;
9. Stabilirea dozarii (HPLC): – din solubilitate si log P.
Cu aceste date, de evaluare preliminara si folosind optimizarea moleculara, poate incepe preformularea pe o cantitate mai mare de substanta medicamentoasa, sau caracterizarea patului pulberii.
Evaluarea preliminara si optimizarea moleculara
- Spectroscopia
Primul lucru in preformulare il constituie stabilirea unei metode analitice simple de determinare cantitativa. Majoritatea substantelor medicamentoase absorb in U.V (190-390). Caracterul acid sau bazic se poate deduce din grupele functionale. Acestea vor indica solventii in care substanta va fi ionizata sau neionizata (starea ionica poate modifica spectrul U.V., prin cresterea absorbtiei sau prin modificari batocrome (rosu) sau hipsocrome (albastru) ale maximului sau minimului de absorbtie sau ambelor).
Se poate alege lungimea de unda maxima la care sa se faca dozarea in solutie. Cantitatea de lumina absorbita de solutia unei substante medicamentoase este proportionala cu concentratia si distanta strabatuta, conform ecuatiei Lambert-Beer in care ε este coeficientul de absorbtie molara:
Absorbanta (A)=log(I0/I)=ε.C.l , [relatia 1]
unde: ε – coeficientul de absorbtie molara
C – concentratia
Unde I0 si I sunt intensitatea luminii incidente, respectiv a celei transmise. Se obisnuieste sa se foloseasca coeficientul de absorbtie specifica E1% 1cm sau extinctia, cand lungimea parcursa este 1 cm, iar concentratia solutiei este 1% (g/v).
- Solubilitatea
Determinarile pe cantitatile mici de substanta nou sintetizata incep cu solubilitatea si pKa. pKa ofera informatii despre pH-ul de realizat pentru a mentine solubilitatea si pentru alegerea sarii care sa dea o biodisponibilitate din starea solida si sa asigure stabilitatea.
O solutie in apa sub 1% (10mg/ml) in domeniul de pH de la 1 la 7 la 30C va creea probleme de biodisponibilitate necorespunzatoare. Daca viteza de dizolvare intrinseca este sub 0,1 mg/cm2/min ea va fi limitanta de viteza de absorbtie.
O solubilitate mai mica de 1 mg/ml necesita folosirea de saruri solubile daca formularea se face pentru comprimate. Cresterea solubilitatii in mediul acid sugereaza o baza slaba, iar in mediul bazic, un acid slab. O crestere a solubilitatii in mediul acid si bazic denota un caracter amfoteric, iar absenta modificarii solubilitatii in functie de pH arata o molecula neionizabila la care nu se poate masura pKa. Daca ea nu se poate manipula in acest fel se vor cauta mijloace de crestere a solubilitatii prin dizolvare in alt solvent.
2.1. Solubilitatea intrinseca Co
Solubilitatea substantei pure in mediul acid sau bazic este solubilitatea intrinseca Co. Ea se masoara la 4oC pentru a asigura stabilitatea solutiei si la 37o C pentru studiile biofarmaceutice. In cazul cand puritatea este nesigura, se face o diagrama a solubilitatii de faza in care se masoara solubilitatea (mg/ml) in functie de diferite raporturi in greutate intre substanta si solvent. O deviere de la orizontala arata in cazul cresterii solubilitatii, o solubilizare prin asociere, complexare sau solubilizare datorita impuritatilor, iar in cazul scaderii solubilitatii, o salefiere.
2. 2. Determinarea valorii pKa din solubilitate
Un procent de 75% din substantele medicamentoase sunt baze slabe, 20% sunt acizi slabi si 5% sunt neionice.
Pentru baze slabe (relatia 2) si pentru acizi slabi (relatia 3) prin relatia Henderson – Hasselbalch se poate determina pKa:
pH=pKa+ log10 ([B]/[BH+]), [ relatia 2 ]
iar pentru acizi slabi:
pH=pKa + log10 ([A–]/[HA]). [ relatia 3 ]
Aceste ecuatii se folosesc pentru a determina pKa dupa modificari in solubilitate; de asemena aceste relatii sunt utile pentru a prevedea solubilitatea la orice pH daca se cunoaste solubilitatea intrinseca Co si pKa; si de a usura alegerea sarii convenabile si a-i prevedea solubilitatile in functie de pH.
2. 3. Saruri
O imbunatatire a solubilitatii se poate face prin alegerea sarii. Sarurile provenite de la acizi sau baze tari sunt usor solubile dar pot fi higroscopice (instabile). Se prefera sarurile provenite de la acizi sau baze slabe, care vor avea un pH mai tolerabil fiziologic, o stabilitate mai buna in ambalaje si un gust mai acceptabil .
In vivo solubilitatea lor depinde in primul rand de solubilitatea in stratul de difuzie din jurul particulelor care se dizolva (care este egal cu cel al unei solutii saturate). Sarurile acizilor slabi au in stomac un pH mai mare decat al sucului gastric (1,5) ceea ce le grabeste dizolvarea. In intestin sarea nu scade pH-ul, valoarea sa din stratul de difuzie favorizeaza dizolvarea. Sarurile bazelor slabe se dizolva rapid in stomac, dar absorbtia nu are loc fiind ionizate, pana in intestin unde dizolvarea are loc rapid pentru sare datorita pH-ului stratului de difuzie care compenseaza pe cel al mediului, nefavorabil dizolvarii bazei slabe.
Formarea de saruri modifica proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase. Schimbarile la care survin modificarea solubilitatii a ei si viteza de dizolvare influenteaza viteza si marimea absorbtiei. De aceea, orice noua sare trebuie examinata separat printr-un screening al preformularii.
2. 4. Solventii
Formularea unei solutii apoase a substantei medicamentoase este necesara pentru studiile preclinice. Daca solubilitatea in apa nu este suficienta, sau substanta este instabila in apa, se formuleaza solutii in cosolventi sau in alti solventi. Dintre solventii neaposi miscibili cu apa mai acceptabili sunt glicerolul, alcoolul, propilenglicolul. Solventii utili sunt cercetati si pentru a usura extractia si separarea (pentru cromatografie).
2. 5. Coeficientul de partitie
Coeficientul de partitie reprezinta fractia de substanta distribuita intre un solvent si apa si este utila cunoasterea sa in preformulare pentru aprecierea:
– solubilitatii (amestecuri de solventi);
– absorbtiei in vivo (in serii omoloage pentru relatia structura-activitate (SAR)
– alegerii metodei fizico- chimie de analiza: cromatografia de partitie, respectiv selectarea coloanei HPLC, alegerea fazei mobile)
O importanta practica deosebita o are coeficientul de distributie lipide/ apa Ku a care permite o clasificare a polaritatii sau lipofiliei unei substante medicamentoase.
S-a constatat o relatie liniara a solubilitatii intr-un solvent ) log1(Cs) si coeficientul de repartitie, redata in relatia 4:
(log Ku a =log P);
log Cs=logCo + f(logφ + 0,89logP + 0,03); [relatia 4]
unde φ este puterea relativa a solventului din amestecul cu lichid nemiscibil ( exemplu, pentru glicerol, sau propilenglicol sau PEG 400, etanol si dimetoxisulfoxid, valorile sunt respectiv de 0,5; 1;2 si 4).
Coeficientul de partitie lipide/apa este o masura a lipofiliei relative a substantei, de obicei in forma neionizata, masurata prin distributia intre o faza apoasa (solutie tampon) si un solvent nemiscibil lipofil sau un ulei. Frecvent utilizat ca faza lipofila a fost octanolul. Metoda agitarii flaconului s-a folosit frecvent pentru determinare. Substanta medicamentoasa dizolvata intr-una din faze s-a agitat 30 minute in faza apoasa, Ca. Cunoscand concentratia in faza apoasa inainte de experiment, C, se poate calcula coeficientul de repartitie ulei/apa dupa formula din relatia 5:
log Ku a = ( ΣC-Ca) / Ca; [relatia 5 ]
Cand coeficientul de repartitie este mai mare se reduce volumul fazei uleioase de la 1:1 la 1:4 sau 1:9.
2. 6. Relatii structura-activitate
Exista cercetari de pionierat in aprecierea relatiei structura-activitate biologica, (SAR) (Meyer, 1899; Overton,1901). Aceasta relatie este folosita in chimia de sinteza de astazi pentru a facilita o abordare stiintifica in sinteza de noi compusi biologic activi, analogi, mai activi. Aplicarea SAR depinde de cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale fiecarei substante din clasa terapeutica investigata. Se considera (Collander, 1951) ca:
log Ku a = a – log Koctanol apa + b [relatia 6]
Relatia este valabila pentru solventii polari sau semipolari dar nu se respecta pentru solventii nepolari (hexan, heptan, ciclohexan) si depinde de solubilitatea substantei in apa. De aceea, octanolul trebuie saturat cu apa, iar apa cu octanolul, inaintea determinarii.
Masurarea logP se face nu in apa ci in solutii cu diferite valori de pH, folosind solutii tampon. In functie de gradul de disociere a acizilor si bazelor slabe, se va obtine un coeficient de repartitie aparent si nu unul absolut.
Speciile ionizate au o solubilitate mai mare in apa si o lipofilie mai mica, deci valoarea coeficientului de repartitie va fi inevitabil mai mica. Datorita importantei log P pentru SAR valorile se determina si la pH fiziologic de 7,4.
Relatia cantitativa structura-activitate (QSAR) se bazeaza pe premisa ca absorbtia substantelor medicamentoase este un proces care se deruleaza prin membranele celulare si depinde de lipofilia substantei, iar viteza de patrundere este proportionala cu coeficientul de repartitie in vitro.
Modelul fizico-chimic pentru activitatea biologica presupune ca activitatea unui compus este corelata cu urmatorii factori dependenti de structura sa moleculara:
– electronic (sarcina);
– steric (marimea spatiala);
– efecte hidrofobe (partiala);
– structura.
Activitatea biologica = f[(electronic) + (steric) + (hidrofob) + (structural/teoretic)]
[relatia 7]
Parametrul electronic este cuantificat de constanta de substituent sigma σ Hammett (1940) si reflecta reactivitatea chimica intr-o serie omoloaga. Constanta de substituent este pozitiva pentru grupele atragatoare de electroni (acizi) si negativa pentru gruparile donatoare de electroni (baze). Se poate folosi la prevederea pKa.
Efectele sterice se manifesta atunci cand exista o interactiune directa intre substituent si nucleul parinte si depinde si de marimea substituentului. Valorile pozitive pentru parametrul efectului seric (Es) indica efecte sterice semnificative cu impedanta intra si intermoleculara pentru o reactie sau legatura la un loc activ.
Componentul hidrofob este masurat prin distributia compusului intre faza apoasa si un lichid nemiscibil. S-a demonstrat o relatie intre coeficientul de partitie intr-o serie, folosind o constanta de substituient aditiva (π ) (Hansch si Fujita,1964). Aceasta constanta este legata aproape in intregime de efectul unui substituient particular si mai putin de compusul parinte, iar aceasta permite prevederea coeficientului de partitie log P, a unui nou derivat, cu o buna precizie.
Constanta de substituient poate fi legata si de efectul biologic, deoarece este un component aditiv al coeficientului de partitie. Aceasta a dus la o aplicare larga a SAR luand in considerare efectele densitatii electronice a nucleului aromatic si efectele sterice, in studiile cantitative SAR. Studiile QSAR au evoluat, dar log P ramane unul din cei mai utili parametrii fizici de la care se pot obtine interpretari si corelari valoroase.
2. 7. Dizolvarea
Dizolvarea este important si din punct de vedere biofarmaceutic, atunci cand viteza sa este limitanta a procesului de absorbtie.
In cazul dizolvarii solidelor se apreciaza prin ecuatia modificata de Nernst si Noyes-Whitney.
2. 8. Viteza intrinseca de dizolvare
Daca dizolvarea este controlata numai de difuzie (controlul transportului), atunci viteza de difuzie este direct proportionala cu concentratia la saturatie a substantei in solutie (solubilitatea). In acest caz constanta de viteza K1 este:
K1 = 0,62.D2/3 x ν1/6 x ώ1/2 , [relatia 8]
Unde D este coeficientul de difuzie, ν este vascozitatea cinetica, ώ este viteza angulara a discului care se roteste a substantei medicamentoase. Mentinand constanta suprafata solidului care se dizolva (un disc compactat din substanta pura expusa cu o singura fata a mediului de dizolvare) se poate calcula viteza de dizolvare dm/dt, iar in cazul in care Cs >>> C (conditii indepartate de solubilitatea de saturatie sau conditii sink) prin relatia 9:
dC / dt= (A/V) x K1 x Cs [relatia 9]
iar viteza intrinseca de dizolvare = K1 x Cs (mg x cm2/min)
in care:
dC/dt = viteza de dizolvare;
A= suprafata solidului;
K1 = constanta de viteza;
V = volumul mediului de dizolvare;
Cs = concentratia la saturare.
Aceasta constanta de viteza nu este identica cu cea obtinuta la dizolvarea comprimatelor la care marimea suprafetei se schimba in timpul dizolvarii. Viteza intrinseca de dizolvare depinde de proprietatile intrinseci ale substantei medicamentoase si nu depinde de formulare.
In cazul in care dizolvarea are loc in mediul acid sau bazic pentru substante medicamentoase acizi sau baze slabe, se tine seama de ecuatia Henderson-Hasselbalch.
Viteza intrinseca de dizolvare= k’. [relatia 10]
Din aceasta relatie reiese ca viteza de dizolvare a substantei depinde de solubilitatea intrinseca Co, de constanta de disociere (pKa) si de pH, fie in mediul de dizolvare fie in stratul de difuzie din jurul particulei sarii care se dizolva.
Cunoasterea valorii constantei intrinseci de dizolvare are importanta pentru comportamentul in vivo al sarii fata de substanta originara. In cazul in care este mai mare, exista un avantaj al utilizarii sarii fata de compusul parinte.
Influenta ionului comun asupra solubilitatii are o consecinta insemnata, astfel ca adaugarea unui ion comun reduce solubilitatea unui electrolit putin solubil (salefiere). In schimb, ionii mai mari (benzoat, salicilat), pot modifica structura apei, au un efect hidrotrop, crescand solubilitatea compusilor putin solubili in apa.
3. Punctul de topire
Punctul de topire se poate determina prin tehnici diferite reprezentate de:
– topirea in capilara, care presupune observarea topirii substantei dintr-o capilara in contact cu un material incalzit;
– microscopie cu placa incalzita – se foloseste tot in observarea topirii, dar viteza de incalzire este controlata si inregistrarea este mai precisa;
– analiza termica prin calometrie diferentiala.
Analiza termica diferentiala (ATD) sau calorimetrica de scanare diferentiala (DSC) este mult mai versatila, iar marimea probelor este de 2-5 mg. Analiza termica diferentiala masoara diferenta de temperatura intre proba si o referinta in functie de temperatura sau timpul in care incalzirea este constanta.
Analiza calorimetrica de scanare diferentiala este asemanatoare cu analiza termica diferentiala cu deosebirea ca aparatul masoara cantitatea de energie necesara pentru a tine proba la aceeasi temperatura ca si martorul, adica masoara entalpia de tranzitie.
Cand in proba nu exista schimbare fizica sau chimica, nu exista nici schimbare de temperatura, nici necesar de energie pentru a mentine o izoterma. Dar cand au loc schimbari de faza, caldura latenta suprima cresterea de temperatura si schimbarea de temperatura sau energia izoterma necesara se inregistreaza pe un inregistrator ca un rezultat al unui semnal electric generat de termocupluri. Astfel se pot cuantifica tranzitii cristaline, evaporarea si sublimarea.
Obiectivele studiului in preformulare sunt polimorfismul, masurarea p.t. si alte tranzitii de faza. Confirmarea se face cu date ale difractiei de raze X si cu spectroscopia I. R.
3.1. Polimorfismul
Un polimorf este un material solid cu cel putin doua aranjamente moleculare diferite, fiecare producand specii cristaline diferite. Aceste diferente dispar in stare lichida sau de vapori. Importanta decelarii formelor polimorfe este pentru aprecierea solubilitatii si a vitezei de dizolvare. Speciile cu p.t. mai coborat sunt in general mai stabile, iar alti polimorfi sunt instabili sau metastabili si sufera conversia in forma stabila. Polimorfii nu sunt entitati chimice diferite. Dar unele proprietati fizice difera: p.t., densitatea, forma cristalina, proprietatile optice si electrice, presiunea de vapori, solubilitatea. Polimorfismul se intalneste la 2/3 din substantele medicamentoase organice. Formele polimorfe se noteaza cu cifre romane.
In preformulare ne intereseaza: numarul de forme polimorfe; stabilitatea formelor metastabile; existenta starii amorfe sticloase; posibilitatea de stabilizare a formelor metastabile; solubilitatea fiecarei forme; existenta posibilitatii ca forma solubila sa reziste prelucrarilor tehnologice si perioadei de stocare. Este necesar sa se cunoasca si formele pseudopolimorfe, deoarece multi polimorfi se pot obtine prin schimbarea solventului de recristalizare. Recristalizarea cu molecule de apa sau de solvent (hidrat sau solvati) poate fi confundata cu adevaratii polimorfi si de aceea se numesc pseudopolimorfi.
Forma de cristalizare se schimba. Diferentierea intre ei se face observand p.t. al lor dupa dispersare in ulei de silicoane. Pseudopolimorfii evolueaza spre gaz, provocand bule in ulei, polimorfii adevarati se topesc producand o a doua faza.
Polimorfismul adevarat se obtine prin manipularea solventului, sau prin sublimare si recristalizarea topiturii. Supraracirea topiturii ajuta la descoperirea modificarilor instabile. Identificarea acestor forme necesita observarea atenta a temperaturii, una prea rapida va masca tranzitia endoterma, iar una prea lenta va favoriza degradarea. Se lucreaza cu doua viteze, de 2 si 20oC pe minut.
Diferenta intre p.t. intre polimorfi este o masura a stabilitatii polimorfilor. Cand diferenta este <10C nu are semnificatie. Daca diferenta p.t. este de 25-500C atunci specia cu p.t mai mic cristalizeaza dificil in topitura si se va transforma rapid. Daca diferenta este mica (1-250C) forma instabila se poate obtine usor inainte ca sa se manifeste transformarea solid-solid.
In cazul in care se identifica polimorfii, trebuie efectuate studii pentru a determina proprietatile lor.
3.2. Puritatea cristalului
Analiza termica se folosette pentru determinarea puritatii. Prezenta impuritatilor modifica unele proprietati fizice ale substantei.
3.3. Solubilitatea
Una din cele mai importante consecinte ale determinarii p.t. este pentru solubilitatea substantei datorita legaturii intre p.t. si solubilitate prin caldura de topire. Caldura latenta de topire este cantitatea de caldura produsa in timpul topirii. Este energia necesara cresterii distantelor interatomice sau intermoleculare pentru a usura dezordinea spre a distruge reteaua cristalina si a incepe topirea. Un cristal cu legaturi slabe se va topi la temperatura joasa si are o caldura de topire mica. Solubilitatea este influentata si ea de ruperea structurii cristaline pentru a permite dispersia moleculara in solvent si ea depinde de asemenea de fortele intermoleculare.
Polimorfii difera in privinta solubilitatii. De aceea folosirea unor polimorfi diferiti in formulari diferite, poate conduce la diferente in proprietatile biofarmaceutice, viteza de dizolvare sau viteza de absorbtie.
4. Metoda de dozare
Dozarea substantei medicamentoase este necesara pentru a determina apoi stabilitatea substantei in solutie si in stare solida. In unele cazuri se foloseste spectrofotometria U.V., iar separarea substantei de produsii de degradare si excipienti se face cu ajutorul cromatografiei. CSS ajuta la identificarea numarului produsilor de degradare si la separari. Cromatografia de lichide cu inalta presiune (CLIP), sau de inalta performanta (HPLC) este una din metodele cele mai corespunzatoare pentru dozare.
5. Stabilitatea substantei medicamentoase
Produsele farmaceutice ar trebui sa aiba o perioada de valabilitate de 5 ani. In acest timp concentratia nu trebuie sa scada sub 90%, iar produsii de degradare sa nu fie toxici. In scopul formularii unui astfel de preparat este necesar ca in primul rand substanta medicamentoasa sa fie stabila, iar adaosul de excipienti si tehnologia de preparare sa nu-i scada stabilitatea.
Degradarea substantei medicamentoase poate avea loc prin diferite mecanisme: hidroliza, oxidare, fotoliza, cataliza prin urme de ioni metalici. Hidroliza si oxidarea sunt caile cele mai obisnuite, iar lumina si ionii metalici catalizeaza procesele oxidative ulterioare.
Conditiile de stres in perioada de stocare a studiului de preformulare sunt redate astfel pentru substanta solida: – caldura (0C): 4;20;30;37 la 50% si 75% U.R;
– absorbtia umiditatii: 30;45;60 si 90% U.R. la 250C;
– factori fizici: pulverizarea in moara cu bile.
5.1. Temperatura
Poate influenta toate cele patru mecanisme de degradare, accelerandu-le. O crestere a temperaturii cu 100C produce o crestere a descompunerii de 2-5 ori.
5.2. Hidroliza
Hidroliza este cea mai frecventa cauza a instabilitatii substantelor medicamentoase. Reactia hidrolitica implica atacul nucleofil al apei la legaturile labile (lactamida > ester > amida > imida ) ale substantei medicamentoase in solutie si este de ordinul intai. Daca acest atac este efectuat de un alt solvent decat apa, se numeste solvoliza. Hidroliza poate fi catalizata de: prezenta ionilor oxidril, prezenta ionilor de hidrogen, prezenta ionilor metalelor divalente, caldura, lumina, polaritatea solutiei si taria ionica, concentratii medicamentoase mai tari; hidroliza ionica este mai rapida decat cea moleculara.
5.3. Influenta pH
Hidroliza celor mai multe substante medicamentoase are loc in conditii extreme de pH, adica este catalizata de concentratii mari de ( H3O+) si (OH–). In cazul solutiilor injectabile, ajustarea pH-ului trebuie facuta cu sisteme tampon de capacitate mica, spre a se putea ajunge usor la valoarea pH-ului fiziologic de 7,4. Acizii si bazele slabe sunt mai solubile in forma ionizata, deci instabilitatea este frecventa la speciile incarcate electric.
Aceasta constituie o problema, deoarece cresterea concentratiei solutiei pana la valoarea dorita se face prin ionizare. O micsorare a degradarii se poate realiza prin asocierea la apa a unor solventi miscibili, care scad ionizarea, inlatura necesitatea unor valori extreme de pH, contribuie la dizolvarea substantei medicamentoase si reduc activitatea apei micsorand polaritatea solventului.
Reactiile de hidroliza in mediul apos sunt catalizate de pH, iar acest lucru se determina prin masurarea vitezei de degradare in functie de pH, mentinand constante temperatura, taria ionica si concentratia solventului. Sistemele tampon folosite sunt: acetat, lactat, citrat, fosfat si ascorbat.
5.4. Oxidarea
Oxidarea este puternic influentata de factorii de mediu: oxigen, lumina, urme de metale. Procesul de oxidare trebuie compensat cu unul de reducere. Oxidarea este o pierdere de electroni, iar agentul oxidant trebuie sa fie capabil sa preia, sa castige electroni.
Oxidarea este sinonima si cu dehidrogenarea (pierderea de hidrogen). Cei mai multi antioxidanti cedeaza electroni sau ioni de hidrogen care sunt acceptati de un radical liber spre a termina reactia in lant. Antioxidantul spre a fi eficient trebuie sa se oxideze mai repede, mai usor, decat substanta medicamentoasa pe care numai astfel o poate proteja de oxidare.
Agentii chelanti
Agentii de chelare sunt eficienti in blocarea urmelor de ioni metalici (care sunt catalizatori de oxidare) care sunt capabili sa formeze mai multe legaturi.
5.5. Fotoliza
Oxidarea si intr-o masura si hidroliza sunt catalizate de lumina. Energia produsa de radiatie este cu atat mai mare cu cat lungimea de unda scade (U.V. > vizibil > I.R.) si este independenta de temperatura. Cand molecula substantei medicamentoase absoarbe radiatie electromagnetica (lumina, fotoni) la lungimile de unda caracteristice, aceasta produce o crestere a starii energetice a compusului.
Aceasta energie produce descompunerea, poate fi retinuta sau transferata, poate fi transformata in caldura, sau poate produce emisie de lumina la o alta lungime de unda (fluorescenta, fosforescenta). Lumina naturala este in domeniul lungimilor de unda 290-780nm din care numai cea U.V. produce fotodegradarea.
De aceea fotoliza trebuie evitata prin ambalare corespunzatoare, sticle colorate, cutii de carton, folii de aluminiu. Sticla incolora absoarbe radiatiile (80% in domeniul 290-380 nm), in timp ce ambalajele din plastic absorb numai jumatate din aceasta cantitate de radiatie.
5.6. Stabilitatea in stare solida
Stabilitatea substantei medicamentoase in stare solida difera de cea discutata anterior, care are loc in solutie. In produsele solide exista totusi umiditate. Aceasta apa actioneaza ca vector pentru reactii chimice intre substanta medicamentoasa si excipienti, ca solutii saturate.
5.7. Higroscopia
O substanta care absoarbe suficienta apa din atmosfera ajungand sa se dizolve, este delicvescenta. O substanta care pierde apa si formeaza un hidrat cu mai putine molecule de apa sau devine anhidra, se numeste eflorescenta. Aceste situatii sunt extreme. Substantele medicamentoase se pot comporta indiferent din punctul de vedere mentionat, ori castiga ori pierd apa din atmosfera in functie de umiditatea relativa.
Materialele care ajung in echilibru cu umiditatea din atmosfera se numesc higroscopice. De aceea astfel de materiale, se vor prelucra in aer conditionat cu U.R sub 50%, iar cele foarte higroscopice la sub 40% U.R. Unele materiale hidrofile care se degradeaza usor, daca au aceasta calitate, trebuie sa fie ferite de umiditate spre a evita degradarea chimica si se vor conditiona in ambalaje ermetice sau in prezenta unui agent deshidratant.
6. Microscopia
Microscopia se foloseste in timpul formularii in cristalografie, pentru a determina morfologia cristalelor (structura, forma), polimorfismul si solvatii, precum si pentru a determina marimea particulelor.
Formularea comprimatelor are ca obiectiv alegerea excipientilor, substantelor ajutatoare si a ambalajelor, precum si a variabilelor tehnologice, prin care li se confera caracteristicile dorite acestei forme farmaceutice, in armonie cu proprietatile fizico-chimice si biofarmaceutice ale substantei medicamentoase.
Acestea se refera la identitatea si continutul medicamentos pe doza unitara, calitatile fizice ale comprimatului (aspect, rezistenta mecanica), stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase incorporate, puritatea microbiologica, chimica si fizica, fiind capabile ca prin administrare pe calea de administrare sa cedeze la locul de absorbtie substanta activa cu viteza dorita, integral, asigurand eficienta terapeutica in conditii de siguranta clinica.
Pentru a obtine proprietatile dorite ale comprimatelor un numar de factori, de variabile de formulare si tehnologice trebuie controlate. Efectul lor asupra caracteristicilor comprimatelor este adeseori conflictual. O proprietate fizica esentiala o reprezinta rezistenta mecanica, pe care, printre altele, o asigura o forta de comprimare ridicata, dar totodata ele trebuie sa se dezagrege rapid in cazul medicamentelor cu cedare conventionala pentru a elibera substanta medicamentoasa care se va dizolva si absorbi, proprietate conferita, printre altele, de excipienti care nu favorizeaza o rezistenta mecanica ridicata.
Incercarile empirice de formulare nu pot oferi o solutie buna pentru formulare, fiind necesare proceduri matematice de optimizare.
Formularea urmareste, in principal, realizarea de comprimate care trebuie sa indeplineasca urmatoarele criterii:
– exactitate si uniformitate a continutului de substanta activa pe fiecare unitate de dozare si de la un lot de fabricare la altul;
– dizolvarea optima a substantei active, respectiv disponibilitate din forma farmaceutica pentru absorbtie, compatibila cu calea de utilizare destinata (eliberare conventionala sau prelungita);
– stabilitate fizico-chimica, ce include stabilitatea substantei active, dezagregarea, viteza si timpul de dizolvare a substantei active din comprimate pentru o perioada lunga de timp;
– acceptabilitatea pacientului: pe cat posibil, produsul final sa aiba un aspect atractiv, forma, marimea adecvata, culoare, gust, in scopul de a mari complianta cu regimul de dozare prescris;
– posibilitati de fabricare avantajoasa: formularea trebuie sa permita o productie eficienta, practica, cu randament bun si la un pret de cost mic.
Comprimatele pot fi utilizate in diferite scopuri, iar modul lor de preparare difera. Acest fapt duce la formulari ce prezinta anumite particularitati. O categorie de comprimate este cea a celor cu cedare conventionala, iar o a doua a medicamentelor cu cedare modificata (prelungita, sustinuta) si controlata. In categoria medicamentelor cu cedare conventionala exista comprimate acoperite si comprimate neacoperite.
Comprimatele neacoperite pot fi destinate uzului intern (orale, bucale, sublinguale, masticabile, efervescente), uzului extern (vaginale, pentru inhalatii, pentru solut,ii de uz extern), sau uzului parenteral (pentru solutii hipodermice). Comprimatele acoperite pot avea un invelis gastrosolubil sau gastrorezistent (enterosolubil).
Indiferent de modul de preparare, comprimatele conventionale, neacoperite, de uz oral, contin cateva categorii de excipienti cu ajutorul carora se pot formula si prepara: diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti. Acestora li se adauga si alte cateva categorii, uneori puternic diferentiate dependent de destinatia speciala de utilizare a comprimatului respectiv.
SURSE: https://www.revistagalenus.ro/practica-medicala/21233-preformularea-medicamentelor-metode-de-imbunatatire-a-solubilitatii.html
Alte informatii